English version
Drukuj

POL HISTIO


Projekt finansowany ze środków Agencji Badań Naukowych w ramach konkursu na realizację projektów badawczo-naukowych dotyczących niekomercyjnych badań klinicznych (ABM/2019/1)


Optymalizacja postępowania oraz leczenia małoletnich pacjentów z rozrostami z komórek histiocytarnych - pierwsze polskie niekomercyjne badanie kliniczne POL HISTIO.
Zadanie Ł-IChP: opracowanie i walidacja metody analitycznej ilościowego oznaczania substancji czynnej oraz analiza PK i wnioskowanie statystyczne



Projekt realizowany w ramach umowy nr 2019/ABM/01/00016-00 przez:

1. Instytut Matki i Dziecka, Warszawa – lider

2. Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowy Instytut Badawczy

3. Sieć Badawcza Łukasiewicz – Instytut Chemii Przemysłowej im. Prof. Ignacego Mościckiego

4. Uniwersytet Przyrodniczy we Wrocławiu


Wartość projektu19 954352,00 zł
Wartość dofinansowania 19 954352,00 zł
Wysokość dofinansowania zadań realizowanych przez Ł-IChP1 074 492,00 zł
Okres realizacji1.10.2020 23.06.2026

Kierownik Projektu (Ł-IChP)

dr Katarzyna Buś-Kwaśnik

tel. 22 456 38 48


Streszczenie projektu

Projekt POL HISTIO to niekomercyjne badanie kliniczne, którego celem podstawowym jest optymalizacja postępowania oraz leczenia małotelnich pacjentów z rozrostami z komórek histiocytarnych. Projekt swoim zasięgiem ma objąć pacjentów z całej Polski. Rozrosty z komórek histiocytarnych to rzadkie schorzenia o różnorodnym obrazie i przebiegu klinicznym. Przebieg często bywa zaskakujący, od samoistnych remisji do gwałtownej progresji prowadzącej do zgonu. Szczególnie widoczne jest to w najmłodszej grupie pacjentów, gdzie niepowodzenia leczenia mogą sięgać nawet 55-60%, a śmiertelność w tej grupie wynosi ponad 20% mimo agresywnego leczenia. W ostatnich latach odkryto, iż u wielu pacjentów proliferacja w rozrostach z komórek histiocytarnych wynika z występowania zaburzeń szlaku sygnałowego RAS/MAPK. Najczęstszą stwierdzaną mutacją jest mutacja w genie BRAF (50-60%), kolejno MAP2K1 (12%). Dużo rzadziej stwierdza się mutacje w obrębie KRAS, NRAS, HRAS,ARAF, PIK3CA, ERBB3. U ok. 10-15% dzieci charakter mutacji jest nieznany. Występowanie mutacji łączy się zazwyczaj z bardziej agresywną formą choroby, cięższymi jej skutkami, opornością na konwencjonalną chemioterapię, a przede wszystkim z większą śmiertelnością. Od kilku lat na świecie podejmowane są próby leczenia celowanego. Obecnie w Polsce jedynie 14% polskich pacjentów z rozrostami z komórek histiocytarnych ma wykonywane badania genetyczne, a jedynie kilku było leczonych na podstawie tego wyniku.

W oparciu o powyższe dane projekt zakłada: 1. oszacowanie statusu molekularnego w tkance guza oraz we krwi, 2. skorelowanie wyników otrzymanych badań genetycznych z danymi klinicznymi (co pozwoli na wstępną ocenę wpływu mutacji na obraz kliniczny, przebieg leczenia i rokowanie), 3. porównanie przydatności diagnostycznej choroby resztkowej jako czynnika rokowniczego z innymi, uznanymi czynnikami, 4. w przypadku niepowodzenia leczenia konwencjonalnego, na podstawie wyniku badań molekularnych, modyfikację dotychczasowej terapii i włączenie leczenia celowanego (wemurafenib/trametinib).
Projekt składa się z 3 niezależnych protokołów: HISTIOGEN, BRAVO, TRAM.Przewiduje się włączenie sumarycznie: HISTIOGEN-150, BRAVO-25, TRAM-12 chorych. HISTIOGEN – głównym celem jest poprawa diagnostyki u pacjentów z rozrostami z komórek histiocytarnych poprzez ocenę profilu molekularnego w tkance guza oraz jego monitorowanie we krwi. W ramach HISTIOGEN zostanie wyprowadzona unieśmiertelniona linia komórkowa służąca do badań patogenezą nad choroby, lekowrażliwością i mechanizmami lekooporności. Dodatkowo będzie przechowywany materiał tkankowy w celu ewentualnego wykorzystania w przyszłych projektach. BRAVO – głównym celem jest optymalizacja czasu leczenia i dawkowania wemurafenibu u małoletnich pacjentów z opornymi na konwencjonalną terapię rozrostami z komórek histiocytarnych z obecnością mutacji w genie BRAF. TRAM – głównym celem jest optymalizacja czasu leczenia i dawkowania trametinibuu małoletnich pacjentów z opornymi na konwencjonalną terapię rozrostami z komórek histiocytarnych bez mutacji w genie BRAF. Leki będą podawane doustnie (wemurafenib w dawce 10mg/kd 2x/d; trametinib wiek< 6 lat 0,032 mg/kg, ≥ 6 lat 0,025mg/kg 1x/d). W przypadkach braku poprawy w punktach kontrolnych dawka wemurafenibu będzie eskalowana (max. do 20 mg/kg 2 x/d). Nie przewiduje się eskalacji trametinibu. Czas trwania terapii min. 1 rok, max. 2 lata. Dodatkowo leczenie zostanie przerwane w przypadku nieakceptowalnej toksyczności, ciąży, laktacji, wycofania zgody na badanie. Randomizacja w obu protokołach
polega na innym czasie leczenia po uzyskaniu ujemnego statusu mutacji (RI co najmniej w 3 oznaczeniach w okresie co 3 miesiące, RII co najmniej w 5 oznaczeniach w okresie co 3 miesiące) lub/i osiągnięcia w skali DAS 0-1 pkt. w punktach czasowych jw. Pacjent musi spełnić wszystkie kryteria włączenia, aby być włączonym do badania. Obecność któregokolwiek z kryterium wyłączenia wyklucza pacjenta zbadania. W ramach projektu monitorowane będą: aktywność choroby podstawowej, molekularny status mutacji, stężenie leków oraz prowadzona będzie ocena toksyczności.
Ocenione zostaną całkowite czasy przeżycia, całkowite czasy przeżycia wolne od zdarzeń, czas do progresji, odsetek odpowiedzi i wskaźnik reaktywacji w stosunku do statusu molekularnego i klinicznego, toksyczność i bezpieczeństwo leczenia. A także oszacowane zostaną mediany czasu leczenia do momentu osiągnięcia remisji molekularnej lub klinicznej, trafności doboru dawki w oparciu o osiągnięcie remisji klinicznej oraz molekularnej do osiąganego stężenia leku w osoczu. Do oceny powyższych parametrów zostaną wykorzystane standardowe metody statystyczne. Po włączeniu połowy pacjentów zostanie przeprowadzona analiza okresowa.
Przewidywany czas trwania badania 5 lat.